Este artículo es una revisión narrativa / opinión de expertos.
Introducción
La diabetes (en su mayoría, diabetes mellitus de tipo 2 [DM2]) afecta aproximadamente al 10 % de la población mundial. Aunque el 91,4 % de las personas diagnosticadas recibe tratamiento, solo el 41,6 % de las tratadas alcanza un control glucémico óptimo.
Durante décadas, la metformina, las sulfonilureas y la insulina, junto con las modificaciones del estilo de vida, constituyeron la base de una estrategia de «tratar para alcanzar los objetivos» (treat-to-target), centrada en alcanzar los objetivos de HbA1c, colesterol y presión arterial, ya que este enfoque reduce las complicaciones a largo plazo. Posteriormente, las pruebas científicas sobre la seguridad y los beneficios cardiovasculares y renales de los fármacos basados en incretinas y de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) impulsaron un cambio hacia una estrategia de «tratar para beneficiar» (treat-to-benefit), en la que el tratamiento se selecciona según los beneficios clínicos globales esperados para cada paciente, incluida la protección cardiovascular y renal, los efectos sobre el peso y la seguridad.
Actualmente, las guías recomiendan un enfoque personalizado y multifactorial, basado en las modificaciones del estilo de vida y en una farmacoterapia adaptada a las comorbilidades del paciente.
Tratar para alcanzar los objetivos es fundamental
Aunque el enfoque centrado prioritariamente en el riesgo cardiovascular ha transformado el tratamiento de la DM2, existe el riesgo de infravalorar la importancia del control glucémico y aceptar cifras subóptimas de HbA1c.
Estudios de referencia, como el UKPDS, han demostrado que un control glucémico intensivo y precoz proporciona beneficios vasculares duraderos y una reducción de la mortalidad, mediante el denominado efecto legado.
Por tanto, el tratamiento óptimo de la DM2 requiere integrar los objetivos metabólicos con las estrategias dirigidas a reducir el riesgo cardiovascular y renal, en lugar de obtener beneficios cardiovasculares a expensas del control metabólico.
En este contexto, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) pueden constituir una opción terapéutica, ya que proporcionan reducciones clínicamente significativas de la HbA1c, un bajo riesgo de hipoglucemia, efectos neutros sobre el peso y la presión arterial, un perfil de seguridad cardiovascular establecido y una buena tolerabilidad. Estas características los convierten en una opción adecuada para el tratamiento combinado orientado a alcanzar tanto los objetivos de control glucémico como beneficios metabólicos y de protección orgánica.
Inhibidores de DPP-4
El efecto de los iDPP-4 se debe a que prolongan la acción de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP, que están disminuidas en la DM2, al bloquear su inactivación, lo cual aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa y reduce la secreción de glucagón.
Los iDPP-4 reducen la HbA1c aproximadamente un 0,6-1,1 %.
La sitagliptina, el primer iDPP-4 aprobado por la FDA para la DM2, ha demostrado reducciones de la HbA1c del 0,65% al 1,0 % durante períodos de 12-52 semanas y, al igual que otros iDPP-4, presenta buena tolerabilidad y puede utilizarse tanto en monoterapia como en combinación con otros tratamientos, con pocas interacciones farmacológicas relevantes.
Efectos extraglucémicos
Se ha descrito que los iDPP-4 pueden inhibir la migración de los monocitos y reducir determinadas citocinas proinflamatorias. En un estudio realizado en pacientes con DM2 y sobrepeso u obesidad, el tratamiento con sitagliptina se asoció con una reducción de la grasa corporal y hepática y con un aumento de la relación músculo/grasa. Los iDPP-4 también pueden preservar el GLP-1 endógeno y contrarrestar la elevada actividad de DPP-4 existente en el tejido adiposo visceral, lo que podría contribuir al mantenimiento de la función hormonal pancreática endógena.
Asimismo, los iDPP-4 pueden inducir una natriuresis moderada. En estudios experimentales y preclínicos de nefropatía diabética, se han descrito efectos favorables sobre la fibrosis renal y el daño estructural renal asociado.
Perfil de seguridad
Los iDPP-4 presentan una buena tolerabilidad, con tasas de acontecimientos adversos bajas y generalmente similares a placebo o a los comparadores.
En conjunto, los ensayos TECOS, EXAMINE, SAVOR-TIMI 53, CARMELINA y CAROLINA han demostrado la no inferioridad cardiovascular de los iDPP-4 respecto a los comparadores para las principales variables de seguridad cardiovascular, excepto para la hospitalización por insuficiencia cardiaca con saxagliptina.
En TECOS, la sitagliptina mostró un perfil de seguridad cardiovascular neutro y no aumentó el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca. Tampoco tuvo efectos negativos sobre los desenlaces cardiovasculares o renales, independientemente de la función renal basal, y fue bien tolerada por los pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC).
Cuando los iDPP-4 se utilizan en monoterapia o combinados con metformina o tiazolidinadionas, el riesgo de hipoglucemia es similar al observado con placebo. Además, salvo algunas excepciones, presentan pocas interacciones farmacológicas clínicamente relevantes.
En conjunto, su perfil de seguridad, la neutralidad sobre el peso y el bajo riesgo de hipoglucemia constituyen características clínicas relevantes.
Los iDPP-4 como tratamiento complementario
Antes de la introducción clínica de los iSGLT-2 y los agonistas del receptor del péptido glucagonoide de tipo 1 (arGLP-1), los iDPP-4 fueron ampliamente evaluados tanto en monoterapia como en combinación con otros hipoglucemiantes. Su capacidad para reducir significativamente la HbA1c sin aumentar el riesgo de hipoglucemia ni producir aumento de peso favoreció su utilización como tratamiento de segunda línea tras metformina. También se han evaluado como parte de estrategias de triple terapia junto con metformina e iSGLT-2 o con metformina e insulina.
Aunque los iSGLT-2 y los arGLP-1 se priorizan cada vez más por sus beneficios cardiovasculares y renales, los iDPP-4 siguen manteniendo relevancia clínica para el control glucémico.
iDPP-4 y metformina
La combinación de un iDPP-4 con metformina se basa en sus mecanismos de acción complementarios: la metformina reduce la producción hepática de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el hígado, mientras que los iDPP-4 aumentan los niveles endógenos de GLP-1, favoreciendo la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibiendo la liberación de glucagón. Además, la metformina puede aumentar la secreción endógena de GLP-1, lo que refuerza la base fisiológica de esta combinación.
Esta combinación proporciona un efecto glucémico aditivo, con bajo riesgo de hipoglucemia y bajo riesgo de aumento de peso.
La adición de sitagliptina a metformina mejoró el control glucémico y mostró buena tolerabilidad en pacientes con DM2 moderada a grave. Asimismo, su introducción precoz durante el ajuste de dosis de metformina se asoció con reducciones adicionales de HbA1c y una mayor consecución de los objetivos glucémicos con el ajuste de metformina sola, con una tolerabilidad y seguridad comparables.
El estudio VERIFY mostró también una mayor durabilidad del control glucémico con la combinación precoz de vildagliptina y metformina frente al tratamiento secuencial iniciado con metformina en monoterapia en pacientes con DM2 de reciente diagnóstico.
iDPP-4 e iSGLT-2
Los iDPP-4 pueden ser útiles cuando el tratamiento con iSGLT-2 no permite alcanzar el objetivo de HbA1c. Ambas clases actúan mediante mecanismos distintos y complementarios: los iDPP-4 potencian el efecto incretina y los iSGLT-2 aumentan la glucosuria.
En pacientes insuficientemente controlados con monoterapia o con combinaciones con metformina, añadir la combinación de un iDPP-4 e iSGLT-2 puede proporcionar una reducción adicional de la HbA1c de aproximadamente un 0,5 % respecto a cualquiera de los fármacos por separado, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.
En pacientes con ERC, añadir un iDPP-4 mientras se mantiene el iSGLT-2 ayuda a preservar la eficacia antihiperglucemiante, incluso cuando el efecto hipoglucemiante del iSGLT‑2 disminuye con el deterioro de la función renal.
Según la opinión de los autores, esta combinación puede ser una opción en pacientes con DM2 con sobrepeso o peso normal y antecedentes de hospitalización por insuficiencia cardiaca, enfermedades cardiovasculares o ERC, así como en aquellos que no alcanzan los objetivos glucémicos y no pueden utilizar arGLP-1.
iDPP-4 y arGLP-1
La combinación de iDPP-4 y arGLP-1 no está recomendada debido al solapamiento de sus mecanismos de acción.
Aunque los iDPP-4 son menos eficaces que los arGLP-1 para reducir la HbA1c y el peso, pueden ser una opción válida en pacientes seleccionados por su administración oral, facilidad de uso, neutralidad sobre el peso, bajo riesgo de hipoglucemia y buena tolerabilidad.
Estas características pueden resultar especialmente relevantes en pacientes mayores o frágiles con polifarmacia o problemas de adherencia, que no pueden o no desean utilizar tratamientos inyectables o presentan intolerancia gastrointestinal a los arGLP-1.
iDPP-4 e insulina
La insulina basal se centra en el control glucémico en ayunas y entre comidas, al potenciar la captación periférica de glucosa, mientras que los iDPP-4 modulan principalmente los niveles de glucosa posprandiales, al aumentar la secreción endógena de insulina dependiente de la glucosa y suprimir la liberación de glucagón.
Los ensayos clínicos han mostrado que añadir un iDPP-4 a la insulina proporciona mayores reducciones de HbA1c que la insulina sola.
La administración de sitagliptina durante el ajuste de dosis de insulina glargina se asoció con una reducción de la necesidad de insulina, un mejor control glucémico y menos episodios de hipoglucemia. El estudio CompoSIT-I mostró que mantener la sitagliptina al iniciar insulina glargina proporciona una reducción adicional de HbA1c sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.
iDPP-4 y sulfonilureas
Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina mediante un mecanismo independiente de la glucosa y se asocian con aumento de peso y mayor riesgo de hipoglucemia, especialmente en pacientes mayores, con ingesta nutricional insuficiente o deterioro de la función renal.
Los autores consideran que los iDPP-4 deberían reemplazar a las sulfonilureas. Sitagliptina ha mostrado una eficacia similar o superior para alcanzar los objetivos de HbA1c, sin aumento de peso y con un menor riesgo de hipoglucemia. Además, a diferencia de las sulfonilureas, los iDPP-4 disponen de una seguridad cardiovascular establecida.
Pacientes candidatos al tratamiento con iDPP-4
Los autores plantean, siguiendo la estrategia de «tratar para alcanzar los objetivos», que los iDPP-4 pueden contribuir a alcanzar los objetivos glucémicos recomendados y constituyen una opción complementaria cuando otros tratamientos no son suficientes, no se toleran o están contraindicados.
Pacientes de edad avanzada
El tratamiento de la DM2 en pacientes de ≥65 años es complejo por la frecuente presencia de múltiples comorbilidades. Los iDPP-4 representan una opción especialmente adecuada por su eficacia hipoglucemiante, facilidad de uso, buen perfil de seguridad y bajo riesgo de hipoglucemia.
Numerosos estudios han demostrado la eficacia de los inhibidores de la DPP-4 en pacientes de edad avanzada con DM2.
Su utilización en combinaciones a dosis fija puede facilitar la adherencia en pacientes expuestos a polifarmacia.
Pacientes con enfermedad renal crónica
Los pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC) presentan un elevado riesgo cardiovascular y una mayor vulnerabilidad a los efectos adversos de los tratamientos hipoglucemiantes. Los iDPP-4 se han utilizado de forma segura en esta población, aunque su efecto sobre la progresión de la ERC sigue siendo incierto.
En el estudio TECOS, el tratamiento con sitagliptina se asoció con una reducción de la albuminuria, sin cambios en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), si bien no se demostró un retraso en la progresión de la enfermedad renal. Además, un metanálisis de 23 ensayos clínicos mostró una mejoría significativa del control glucémico con iDPP-4 en pacientes con DM2 y ERC, sin diferencias significativas en la incidencia de acontecimientos adversos respecto a los controles, incluso en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis.
Las guías actuales priorizan los arGLP-1 y los iSGLT-2 en la ERC por sus beneficios demostrados sobre la progresión renal y la mortalidad cardiovascular. No obstante, los iDPP-4 continúan siendo una opción en situaciones específicas, ya que pueden utilizarse a lo largo de todo el espectro de TFGe, incluidos los pacientes en diálisis, y presentan un efecto neutro sobre el peso.
Según los autores, los iDPP-4 pueden constituir una opción útil en pacientes con TFGe <20 ml/min, cuando otros tratamientos no sean adecuados o no puedan utilizarse, así como pacientes con infecciones genitourinarias recurrentes o pacientes receptores de trasplante renal. La selección del tratamiento debe considerar los umbrales de TFGe y demás condiciones de uso establecidos para cada medicamento.
En pacientes con enfermedad renal avanzada, debe tenerse en cuenta que sitagliptina requiere un ajuste posológico para prevenir su acumulación. El artículo señala que este ajuste no compromete su eficacia terapéutica.
Conclusiones
Aunque el tratamiento actual de la DM2 prioriza los fármacos con beneficios cardiovasculares y renales demostrados, el control glucémico óptimo sigue siendo esencial para prevenir las complicaciones microvasculares y mantener los beneficios a largo plazo. Por ello, los enfoques «tratar para alcanzar los objetivos» y «tratar para beneficiar» deben integrarse para optimizar simultáneamente el control metabólico y los beneficios cardiovasculares y renales asociados a las terapias indicadas en cada paciente.
Los iDPP-4 mantienen un papel relevante por su favorable perfil de seguridad, neutralidad sobre el peso, bajo riesgo de hipoglucemia y compatibilidad con otros tratamientos. Pueden constituir una opción útil en determinados pacientes mayores, con ERC o cuando los iSGLT-2 o los arGLP-1 no son adecuados o no se toleran. Sin embargo, no se recomiendan como tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o insuficiencia cardiaca. Su utilización debe considerarse principalmente cuando no se alcanzan los objetivos glucémicos o cuando otras alternativas terapéuticas no son apropiadas.
Dentro de esta clase, sitagliptina presenta elevada selectividad, buena tolerabilidad y una amplia evidencia clínica.
Los iDPP-4, entre ellos sitagliptina, no compiten con los tratamientos más recientes, sino que pueden complementarlos dentro de un abordaje equilibrado, individualizado y centrado en el paciente.
ES-MTP-2600059
Fecha de creación: 31/8/2026
