Formas atípicas de diabetes mellitus

Actualización

Puntos clave

  • La clasificación binaria de la diabetes mellitus como de tipo 1 (DM1) y de tipo 2 (DM2) no abarca toda la variedad de procesos patológicos que derivan en la presencia de hiperglucemia en los pacientes[1,2].
  • El término «diabetes atípica» se utiliza para agrupar los trastornos heterogéneos que resultan en hiperglucemia, pero no encajan en las definiciones convencionales de DM1 y DM2[1,3].
  • Un diagnóstico incorrecto del tipo de diabetes puede llevar a decisiones terapéuticas inapropiadas, lo que afecta a la salud y calidad de vida de los pacientes[2].
  • Las principales formas atípicas de diabetes incluyen las diabetes monogénicas, las diabetes sindrómicas, las diabetes lipodistróficas, la diabetes autoinmunitaria latente en adultos y las diabetes secundarias a enfermedades pancreáticas[1,2].
  • La necesidad de un enfoque personalizado en el diagnóstico y manejo de la diabetes es crucial para evitar tratamientos incorrectos y mejorar la salud y la calidad de vida de los pacientes[1,2]
  •  Actualmente, existen diversas pruebas clínicas que ayudan en el diagnóstico y la clasificación de las formas atípicas de la diabetes, como la detección de autoanticuerpos, la medición de los niveles séricos de insulina o péptido C, las pruebas de tolerancia, el uso de calculadoras de probabilidad de riesgo y las pruebas genéticas moleculares[1].
  • El desarrollo de herramientas «ómicas» con fines diagnósticos y terapéuticos en la diabetes es clave para establecer planes de gestión individualizada para las diferentes formas específicas de esta enfermedad[1].

La clasificación binaria de la diabetes mellitus como diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) y diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) es insuficiente para englobar la variedad de procesos patológicos que conducen a la presencia de niveles elevados de glucosa en sangre[1].

Debido a ello, se acuña el término «diabetes atípica» —o «formas atípicas de diabetes»— para abarcar al grupo heterogéneo de trastornos que derivan en hiperglucemia, pero que no se ajustan a las definiciones convencionales de DM1 y DM2[1,3].

La presencia de diabetes atípicas no se debe infravalorar, ya que se estima que su frecuencia se encuentra entre el 5 % y el 11 %, dependiendo de, entre otros factores, la etnia y la distribución geográfica de los pacientes[1].

Un diagnóstico erróneo del tipo de diabetes puede implicar decisiones terapéuticas incorrectas que afecten a la salud y a la calidad de vida de los pacientes[2].

Principales tipos de diabetes atípica

Las principales formas de atípicas de la diabetes son[1,2]:

  • Diabetes monogénicas
  • Diabetes sindrómicas
  • Diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA)
  • Diabetes lipodistrófica
  • Diabetes secundarias a enfermedades pancreáticas

Diabetes monogénica

El término «diabetes monogénica» engloba las formas de diabetes mellitus no sindrómicas causadas por mutaciones en un único gen implicado en el desarrollo o en la función de las células b del páncreas[1,4,5].

Las dos formas de diabetes monogénica mejor descritas son la diabetes hereditaria juvenil o diabetes de tipo MODY y la diabetes neonatal.

Diabetes hereditaria juvenil o diabetes de tipo MODY

La diabetes hereditaria juvenil o de tipo MODY tiene una prevalencia estimada de entre el 1,1 % y el 6,5% de la población con diabetes pediátrica[4]. Se caracteriza por la aparición precoz de diabetes (generalmente <25 años) y la preservación de la secreción endógena de insulina sin signos de un proceso autoinmune o de secreción de insulina. Los tipos más comunes son la GCK-MODY (MODY 2) y la HNF1A-MODY (MODY 3)[4].

La GCK-MODY o MODY 2 se debe a mutaciones en el gen de la glucoquinasa[4,6].

Se caracteriza por hiperglucemia leve en ayunas, no progresiva y que se mantiene toda la vida[2,4,6]. Los pacientes raramente desarrollan complicaciones macro- o microvasculares[1,2,4].

Clínicamente, la GCK-MODY se puede confundir con la DM2; sin embargo, los individuos carecen de otros factores de riesgo metabólico frecuentes en la DM2[1]. Esta patología no requiere tratamiento, salvo en circunstancias especiales, como el embarazo[4].

Por otro lado, la HNF1A-MODY o MODY 3 se produce por una mutación en un factor de transcripción implicado en la diferenciación y la funcionalidad del páncreas, lo que deriva en una disfunción de las células b progresiva y grave[1,2].

Suele presentarse durante la adolescencia o la edad adulta temprana y se manifiesta inicialmente con hiperglucemia posprandial, seguida de hiperglucemia en ayunas. Dado que el HNF1A es importante para la expresión del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2), esencial para la reabsorción tubular renal, los pacientes pueden tener glucosuria pospandrial incluso antes de presentar hiperglucemia significativa. La frecuencia de complicaciones microvasculares depende del control glucémico[4].

Las estrategias de tratamiento de esta patología incluyen la dieta y el tratamiento con sulfonilureas como tratamiento de primera línea[1,2], y el tratamiento con insulina como una opción de segunda línea[4]. Asimismo, los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (IDPP4) y los agonistas de los receptores del péptido de tipo 1 similar al glucagón (arGLP-1) pueden ser útiles[4]. El tratamiento combinado de sulfonilureas con IDPP4 parece mejorar el control glucémico en pacientes con HNF1A-MODY, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia[4,7]. Sin embargo, se desaconseja el uso de inhibidores de SGLT2 (iSGLT2) debido a la preocupación por una mayor inhibición de la actividad restante de SGLT2 en los riñones[4].

Diabetes neonatal

La diabetes neonatal suele diagnosticarse en los primeros 6 meses de vida, y la ausencia de diagnóstico puede provocar hiperglucemias graves y cetoacidosis en los lactantes[1]. Existe una gran variabilidad en cuanto a la gravedad y la evolución de la diabetes neonatal, desde una desregulación metabólica transitoria hasta la aparición de retraso del desarrollo, epilepsia y diabetes permanente[1].

Diabetes sindrómicas

Los pacientes con diabetes sindrómicas suelen presentar, además de la hiperglucemia, características clínicas atípicas, como alteraciones neurológicas, inmunológicas, gastrointestinales o esqueléticas[1].

La diabetes sindrómica más estudiada es el síndrome de Wolfram, también conocido como síndrome de diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD, por sus siglas en inglés)[1,8]. Esta patología puede estar causada por la mutación del gen WFS1, que codifica la wolframina (una proteína localizada en el retículo endoplasmático) o del gen CISD2, que desempeña un papel esencial en la integridad del retículo endoplasmático y la membrana mitocondrial[1,8].

Diabetes autoinmunitaria latente en adultos

La diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA, por sus siglas en inglés) se define por una serie de características clínicas que sugieren un solapamiento fisiopatológico entre la DM1 y la DM2[1,9]. Entre ellas, cabe destacar que los pacientes con LADA:

  • No precisan tratamiento con insulina durante al menos los 6 primeros meses tras el diagnóstico inicial[1,9].

  • Tienen autoanticuerpos contra los islotes que provocan un deterioro progresivo de las células b [1,9].

Es una enfermedad infradiagnosticada, que suele clasificarse erróneamente como DM2, debido a los escasos análisis de autoanticuerpos que se realizan en pacientes que no precisan tratamiento con insulina en el momento del diagnóstico[1]. Sin embargo, los pacientes con LADA presentan características clínicas, inmunológicas y genéticas distintas de las de la DM1 y DM2 y que deben tenerse en cuenta para mejorar su diagnóstico[10,11]. Las principales diferencias se resumen en la tabla 1.

Tabla 1. Principales diferencias entre la diabetes de tipo 2, la diabetes autoinmunitaria latente en adultos y la diabetes de tipo 1

Característica DM2 LADA DM1
Edad del diagnóstico Cualquiera Normalmente >30-35 años Principalmente en la infancia. Existen casos en la edad adulta, pero son muy raros.
Resistencia a la insulina Normalmente alta Normalmente alta No
Función de las células b Puede ser normal o ligeramente aumentada Disminuida Pérdida completa de la función
Dependencia a la insulina Ausente o, si aparece, es tardía (8-10 años después del diagnóstico) Temprana (después de 6 meses) Desde el inicio del diagnóstico
Índice de masa corporal Sobrepeso/obesidad (IMC >25- 30) Normal o raramente sobrepeso Normal o bajo peso (IMC <18,5)
Susceptibilidad a antígenos de histocompatibilidad Sin cambios o ligeramente aumentada Alta Significativamente alta
Número de autoanticuerpos contra los islotes Ninguno Ligeramente aumentado Muy alto
Niveles de péptido C Altos Bajos Muy bajos
Antecedentes familiares Suele tener antecedentes familiares Puede o no presentar antecedentes familiares Puede o no presentar antecedentes familiares
Riesgo de complicaciones Aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares Aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares Aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares

DM1: diabetes mellitus de tipo 1; DM2: diabetes mellitus de tipo 2; IMC: índice de masa corporal; LADA: diabetes autoinmunitaria latente en adultos.
Fuente: Elaboración propia a partir de Yin et al.[10] y Ravikumar et al.[11].

La principal estrategia de tratamiento de los pacientes con LADA se basa en lograr un control estricto de la glucemia, con el objetivo de prevenir o posponer la destrucción de las células b[10].

En la etapa inicial independiente de insulina, el principal enfoque terapéutico se basa en el uso de fármacos hipoglucemiantes orales, como la metformina, los IDDP4, los arGLP-1 y los iSGLT2.

Asimismo, el uso de hipoglucemiantes orales en combinación con insulina en la etapa dependiente de insulina podría tener un efecto beneficioso en el tratamiento de los pacientes con LADA[10,12].

En este sentido, se ha observado que el tratamiento combinado de sitagliptina e insulina podría reducir los niveles de glucosa en sangre, mejorar la función de las células b de los islotes y reducir los efectos adversos derivados en pacientes con LADA[12].

Diabetes lipodistróficas

La manifestación clínica más relevante de las diabetes lipodistróficas es la pérdida de grasa corporal de manera generalizada o solo de una zona limitada del cuerpo, lo que se conoce como «lipodistrofia parcial»[1]. Asimismo, además de la hiperglucemia, suelen estar acompañadas del desarrollo de una musculatura prominente, flebomegalia (venas prominentes), hipertrigliceridemia grave y hepatomegalia por esteatohepatitis. La hiperglucemia se debe a la resistencia a la insulina, que puede manifestarse con acantosis nigricans grave. [1].

Diabetes secundaria a enfermedades pancreáticas

La Asociación Americana de Diabetes clasifica las diabetes secundarias derivadas de enfermedades pancreáticas como diabetes de tipo 3c. Esta clase de diabetes atípica comprende un grupo heterogéneo de afecciones —que pueden ser hereditarias o adquiridas—, como la fibrosis quística, la hemocromatosis, la pancreatitis crónica, la pancreatopatía fibrocálcica, el cáncer de páncreas, la pancreatectomía y la génesis pancreática congénita[1,2].

Aproximación diagnóstica al paciente con diabetes atípica

Actualmente, existen diversas pruebas clínicas que ayudan a identificar y clasificar las formas de diabetes atípicas[1]. Entre ellas cabe destacar:

  1. Pruebas de detección de autoanticuerpos

Es importante que las pruebas de detección de autoanticuerpos se realicen en el momento del diagnóstico, ya que pueden reducir sus niveles con el tiempo[1]. Existen diversos autoanticuerpos relacionados con el desarrollo de diabetes, pero los más comunes en pacientes con diabetes autoinmunitaria son los autoanticuerpos contra la glutamato decarboxilasa (GAD), contra el antígeno 2 de los islotes, contra la insulina y contra el transportador de zinc 8[1].

La presencia de un título elevado de múltiples autoanticuerpos en los islotes sugiere claramente una forma autoinmunitaria de diabetes[1].

  1. Niveles séricos de insulina o péptido C

Los niveles séricos de insulina o de péptido C se utilizan como marcador de la capacidad de secreción de insulina endógena que tienen los pacientes[1].

Cabe resaltar que en pacientes tratados con insulina exógena sería más recomendable utilizar como marcador los niveles de péptido C, ya que no es un componente de los preparados de insulina terapéutica[1].

  1. Pruebas de tolerancia

La prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) permite al endocrinólogo evaluar la capacidad secretora de insulina tras la administración de una solución oral con una concentración de 75 g de glucosa. En comparación con la OGTT, la prueba de tolerancia a las comidas mixtas genera una mayor respuesta de las células β, ya que las hormonas incretinas son moduladas por la ingestión de glucosa, proteínas y grasas[1].

  1. Calculadoras de probabilidad de riesgo para diabetes monogénicas

Las calculadoras de riesgo proporcionan un enfoque objetivo de la probabilidad de tener una enfermedad monogénica a través de información clínica disponible fácilmente, como la edad del paciente en el momento del diagnóstico, el índice de masa corporal, la necesidad de insulina y el nivel de HbA1c. Estas herramientas ayudan a tomar decisiones a la hora de solicitar pruebas genéticas para el diagnóstico[1].

  1. Pruebas genéticas moleculares

Las pruebas genéticas moleculares aseguran el diagnóstico en diabetes monogénicas. Además, son una herramienta muy potente para identificar a familiares en situación de riesgo tras el diagnóstico de un paciente. La Sociedad Internacional de Diabetes Pediátrica y del Adolescente (ISPAD) ofrece una guía de cuándo considerar la realización de pruebas para formas monogénicas bien definidas de diabetes atípica. Las calculadoras de riesgo, como la calculadora de riesgo MODY de Exeter, pueden proporcionar un enfoque más objetivo para evaluar el riesgo y definir a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de las pruebas moleculares[1].

El desarrollo de pruebas genéticas moleculares en el ámbito de la diabetes está en continua evolución. De hecho, ya existen varios sistemas de secuenciación de nueva generación comerciales para la detección del panel de genes MODY[4].

A pesar de ello, aún se deben desarrollar pruebas con mayor sensibilidad, especificidad y accesibilidad para detectar otros tipos de diabetes atípicas[1].

  1. Métodos de secuenciación de nueva generación

El desarrollo de herramientas «ómicas» es clave para desarrollar planes de gestión individualizada de los pacientes con diabetes[1].

El objetivo futuro es que todos los pacientes reciban el diagnóstico de una forma específica de diabetes basado en datos de secuenciación genómica, transcriptómica y metabolómica[1].

Conclusiones

La clasificación tradicional de la diabetes mellitus como de tipo 1 y de tipo 2 es insuficiente para recoger la variedad de trastornos que derivan en la presencia de hiperglucemia[1,2]. Las formas atípicas de la diabetes incluyen una variedad de patologías con características clínicas específicas y requerimientos de tratamiento distintos[1,2]. La necesidad de un enfoque personalizado en el diagnóstico y manejo de la diabetes es crucial para evitar tratamientos incorrectos y mejorar la salud y la calidad de vida de los pacientes.

Referencias

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